Moartea celulară este un fenomen normal de viață, iar cercetările aferente au fost un punct fierbinte în domeniul științei vieții. Dintre diferitele mecanisme ale unei propoziții, modul de moarte celulară este, de asemenea, diferit, apoptoza celulară comună, piroptoza, necroza, moartea stickului și așa mai departe. Printre acestea, moartea cu fier, un nou tip de metodă de moarte celulară numită în 2012, a devenit centrul cercetării în ultimii ani. Similar cu fierul, cuprul este, de asemenea, un oligoelement indispensabil în toate organismele vii și, de obicei, este menținut la niveluri extrem de scăzute în celulele mamiferelor. Concentrațiile intracelulare de ioni de cupru peste pragul pentru menținerea mecanismului homeostatic ar prezenta, de asemenea, citotoxicitate.

În martie 2022, revista Science a publicat o lucrare științifică intitulată Moartea celulară indusă de cupru prin țintirea proteinei ciclului TCA lipolilate sub tema morții celulare, iar primul autor este Peter Tsvetkov, de la echipa Todd R. Golub de la Broad Institute of Harvard și MIT. . În acest articol, mecanismul de apariție din documentul cercetătorilor este în mod clar diferit de modul cunoscut de moarte celulară controlată a apoptozei celulare, piroptozei, apoptozei necrotice și morții fierului, numită „moartea cuprului” (Cuproptoză).

Prin analiza fenomenelor, mecanismelor și modelelor de boală, cercetătorii au descoperit că moartea cuprului are loc prin legarea directă a cuprului de componentele lipo-acilate ale ciclului acidului tricarboxilic (TCA). Acest lucru duce la agregarea proteinelor lipolilate și la pierderea proteinelor grupului de fier-sulf, ceea ce declanșează stresul proteotoxic și în cele din urmă moartea celulară.

Cercetătorii au testat mai întâi 489 de linii celulare diferite cu structuri diferite de ionofor de cupru și au demonstrat că ionoforul de cupru poate induce moartea celulară, care depinde în principal de acumularea intracelulară de cupru. Pentru a verifica dacă acest mod de moarte este afectat de moduri cunoscute de moarte celulară, cercetătorii au tratat celulele prin doborârea BAXhe BAK1, un factor cheie al apoptozei celulare, și folosind inhibitori cunoscuți ai modului de moarte celulară (inhibitori ai caspazei apoptozei, moartea fierului Ferrostatin). -1, colorarea necro-1 la apoptoza necrozantă și cisteina N-pancreatică ca răspuns la stresul oxidativ) și a constatat că moartea celulară indusă de ionofor de cupru nu a fost eliminată. Acest lucru sugerează că moartea celulară prin ionofor de cupru este un mecanism distinct de modul cunoscut de moarte celulară.

Între timp, cercetătorii au observat că celulele, care sunt mai dependente de respirația mitocondrială, erau de aproximativ 1.000 de ori mai sensibile la inductorii de ioni de cupru decât la celulele dependente de glicolitic. Tratamentul cu antioxidanți mitocondriali, acizi grași și agenți funcționali mitocondriali poate modifica semnificativ sensibilitatea celulelor la ionii de cupru.

În plus, inhibitorii complexului lanțului de transport de electroni (ETC), precum și inhibarea captării piruvatului mitocondrial, au redus moartea celulară indusă de cupru, dintre care niciunul nu a avut efect asupra morții fierului. În același timp, s-a constatat că cantitatea de metaboliți legați de ciclul acidului tricarboxilic (TCA) s-a schimbat în celulele tratate cu purtător de cupru, indicând faptul că moartea celulară poate acționa în etapa ciclului acidului tricarboxilic (TCA).

Pentru a explora în continuare căile metabolice ale morții cuprului, un ecran de pierdere a funcției CRISPR-Case9 la nivelul genomului a identificat șapte gene asociate cu moartea celulară indusă de ionofor de cupru, inclusiv FDX 1. Studiile au confirmat că FDX 1 și lipolilarea proteinelor atunci când factorii cheie de moarte celulară indusă de ionofor de cupru. Excesul de cupru favorizează pierderea FDEX 1 a proteinelor lipolilate, ducând la pierderea completă a funcției de lipolilare a proteinelor și la acumularea intracelulară de piruvat, A-cupro glutarat și consumul de succinat indicând că pierderea

În general, echipa a descoperit un nou tip de metodă de moarte celulară și a numit-o moartea cuprului (Cuproptoză) pentru a o distinge de metodele de moarte celulară existente. Procesul principal de moarte a cuprului depinde de acumularea intracelulară a ionilor de cupru, care leagă direct componentele lipolilate ale ciclului acidului tricarboxilic (TCA), conducând la agregarea și dereglarea acestor proteine, blocând ciclul acidului tricarboxilic (TCA), declanșând stres proteotoxic și induce moartea celulelor. Echipa a mai dezvăluit că FDX 1 este un regulator cheie al morții cuprului și un regulator în amonte al acilării proteinelor.

Abundența FDX 1 și a proteinelor lipolilate este foarte asociată cu o varietate de tumori umane. S-a confirmat că liniile celulare cu niveluri ridicate de proteine ​​lipolilate sunt mai sensibile la moartea cuprului. Aceste descoperiri sugerează că ionoforul de cupru poate fi un potențial terapeutic pentru celulele canceroase cu astfel de caracteristici metabolice.